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    多肽药物市场情况及发展趋势分析
    上传日期:2020-11-11 09:44:00  浏览次数:349

    以下文章来源于火石创造 ,作者张新


    多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物,从发现至今已有超过百年的历史,作为药物应用也已超过70年。多肽是生物体内天然存在的生物活性物质,迄今在生物体内发现的已有上万种,作为激素、神经递质、细胞生长因子等信号分子参与体内众多生理功能,作为体内多肽不足的替代物。多肽药物包含用于疾病预防、诊断和治疗的多肽或其修饰物,根据功能可以分为多肽疫苗、抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽等,主要用于哮喘、过敏、肝炎、艾滋病、肿瘤、糖尿病等疾病的治疗。


    一、多肽药物市场情况

    近些年,多肽药物作为国内外生物医药创新研发的重点领域,一直保持良好的发展前景。多肽药物在全球生物医药市场中占比较小,但发展迅速,2019年全球多肽药物市场规模突破300亿美元,年均复合增长率保持在10%左右。根据Cortellis统计数据显示,截至2019年5月,全球多肽合成药物大概有1153种。

    由于多肽药物研发难度高,价格比较昂贵,市场主要集中在北美和欧洲等发达国家,全球大型药企也加大对多肽药物的布局,如罗氏、辉瑞、赛诺菲等加大对多肽药物的研发,并通过收购、并购收获了不少上市药物。不过随着2015年-2019年多肽专利药大量到期,仿制药大量上市,中国、印度等新兴经济体将与欧美国家争夺部分市场,多肽原料药厂家将受益于仿制药市场的增长。

    我国多肽药物起步较晚,市场较小,但增速远大于全球,2019年市场规模超800亿元,年复合增长率超过15%。我国上市多肽药物约40种,其中有过半的品种实现了国产化,但进口产品仍占据主要市场。

    国内从事多肽药物研发生产的企业数量较多,但规模小、市场集中度低,同业竞争激烈。随着国内加大对多肽药物的研发投入,以诺华制药、美国赛生、瑞士辉凌和默克雪兰诺等为代表的外资企业虽然依旧占据一定优势,但本土翰宇药业、中和药业、地奥九泓、中肽生化、苏豪逸明和双成药业等企业也正在崛起。尽管我国在多肽原料方面已初具规模,但多为低于10个氨基酸的初级产品,高端多肽原料依然依赖进口。


    二、多肽药物的特点

    多肽药物与化药、蛋白药物相比,由于分子量介于两者之间,兼具了两者的一些特性,既具有小分子化药稳定性较好、纯度高、质量可控的特点,又具有蛋白药特异性强、生物活性高等特点。但由于工艺复杂、难度较大,因此成本较高。

    表1 多肽药物、传统化学药物、蛋白质药物比较


    资料来源:药学进展

     

    多肽药物给药途径单一、不能口服。一方面,由于多肽药物受多肽酶的影响,易被降解、半衰期较短、稳定性较低;另一方面,由于多肽药物难以穿过肠粘膜,所以给药途径主要是通过静脉注射或滴注等方式。


    三、多肽药物制备方法

    多肽药物主要通过动植物中提取、化学合成和基因重组三种方式来制备,其中以化学合成为主。目前,全球上市的多肽药物中90%以上是通过化学合成制备。

    1.从动植物中提取,是先用物理、化学技术对动植物组织进行初步处理,然后经过酶解或其他消解技术降解蛋白前体,最后利用溶剂将多肽进行提取。但由于动植物体内活性多肽物质含量很低,提取纯度较低,且存在潜在的生物安全风险,限制了在临床上的应用,技术正逐渐被淘汰。

    2.化学合成方法主要有固相合成与液相合成两种,生产工艺复杂、步骤繁多,生产一个多肽分子有时超过百步工艺,大大增加了生产难度和生产成本。

    液相合成是将氨基酸或多肽配置成均相溶液,以N-保护氨基酸为起始氨基酸,将不反应集团进行保护,将反应集团进行活化,进行合成反应,逐步链接氨基酸残基,多肽合成后进行纯化,去除未反应物质。此方法也可以通过分段合成,每步纯化,最后再合成目标多肽药物的方式进行。

    固相合成是将第一个保护氨基酸的C端固定在树脂等固相载体上,依次与后续的氨基酸进行反应,延长肽链至目标长度,最后用酸将多肽从载体解离下来,并脱去保护集团,经过液相色谱纯化,得到目的多肽。固相合成是目前应用最多的合成方法,由于提纯工程简单,易于自动化和半自动化生产,极大地推动了多肽药物的发展。

    随着化学合成技术的不断进步,国际上多肽长度最多已达到40个氨基酸。我国多数企业只能合成10个氨基酸以内的多肽,能达到20、30个氨基酸的企业还较少。

    3.基因重组法是利用DNA重组技术将目的基因进行载体构建,然后将载体转染到真核细胞或原核细胞内,表达目的多肽,然后进行提取、纯化。此法主要用于制备氨基酸数量较多的长肽,和具备一定空间构象的复杂多肽。由于在体内合成,所含氨基酸为天然氨基酸,所以获得具有修饰的多肽时,需要在合成的多肽基础上经过进一步化学反应。

     

    表2 三种多肽生产工艺比较


    资料来源:东吴证券、火石创造


    四、多肽药物重点企业及重磅产品

    相比国外,国内多肽药物起步较晚,但随着多肽药物良好的市场表现,除外企进入国内布局外,国内以恒瑞医药、复星医药、长春高新、丽珠集团、通化东宝、健康元、华东医药、乐普医疗等龙头企业也正大量跨界布局,同时诞生了翰宇药业、中肽生化、中和药业、双成药业、苏豪逸明、圣诺生物等以多肽药物研发生产为主的特色企业。部分多肽药物企业通过并购,拓展产业链,如瀚宇药业通过收购成纪药业,获得注射给药医疗器械,特别是其注射笔、注射架、“二合一”等产品,与多肽药物相互结合,形成了原料药、制剂、给药器械一体化的产业体系,极大提高了企业的市场竞争力。

    全球上市的多肽药物大概有将近100种,主要集中在抗肿瘤、糖尿病、免疫调节、心血管疾病等慢性病的治疗上,合计占比约在80%以上。主要销售额超10亿美元的重磅品种有格拉替雷、利拉鲁肽、度拉糖肽、奥曲肽、亮丙瑞林、特立帕肽、艾塞那肽和戈舍瑞林等。

    与全球市场不同,我国上市的40多种多肽药物主要集中在免疫调节、消化系统、抗肿瘤三大领域,占比将近90%左右,其中免疫调节用药占总市场的一半以上。我国市场较好的产品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奥曲肽、生长抑素和亮丙瑞林等,其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品。


    五、多肽药物发展趋势

    通过多种方式增强多肽药物的稳定性。多肽药物的稳定性是制约其发展的一个重要因素,为了增强多肽结构的稳定性,科研人员致力于通过对多肽结构进行改造和增加屏障,来实现稳定性的优化。对多肽进行改造是将多肽改造成环型,修饰氨基酸骨架,插入非天然氨基酸,替换个别氨基酸,偶联聚乙二醇、脂质和蛋白质等结构,延长蛋白的半衰期,来增加多肽的稳定性,减少多肽药物的注射频率。

    优化多肽药物递送系统。口服给药系统:将多肽药物与促渗透剂等结合,增加肠粘膜的通透性,使多肽药物可以快速通过肠粘膜,被吸收进入血液,实现口服多肽药物的应用,但整体而言,口服效果要低于注射效果。2019年诺和诺德口服索马鲁肽获批上市,作为唯一的GLP-1类口服药物,对市场形成了冲击,但据临床数据显示,生物利用率仅有1%左右,且在服用时会受多种限制。尽管如此,随着研究的不断突破,口服多肽药物依旧是重要的研发方向。注射给药系统:主要是应用高分子物质对多肽进行包裹,阻隔多肽与蛋白酶之间的接触,对多肽起到保护作用,除了现在已开始应用的注射用微球,还有研究将多肽包埋于脂质体,通过静脉注射起到缓释效果。


    小结

    随着人口老龄化加速、患病率持续上升等因素的影响,我国多肽药物市场空间巨大,虽然国产多肽药物与国际水平有较大差距,但受国家政策支持的影响,国内多肽药物研发进展迅速,将加快对进口多肽药物的国产替代。

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